Pada pengasasan Republik Rakyat China dalam tahun 1949, Zhou menjadi Perdana Menteri serta Menteri Luar Negeri. Kemudian pada bulan Jun 1953, beliau mengumumkan lima perisytiharan keamanan. Zhou mengetuai perwakilan Republik Rakyat China ke Persidangan Geneva (1954) dan Persidangan Bandung (1955). Dalam perjalanannya ke Bandung, Indonesia, Zhou terselamat dalam sebuah percubaan pembunuhan oleh para nasionalis Kuomintang melalui proksi dan dilakukan oleh kerajaan Presiden Truman. Sebutir bom MK7 buatan Amerika diletakkan di dalam Puteri Kashmir,  kapal terbang carter yang dijadualkan untuk perjalanannya. Secara rahsia, Zhou bertukar kapal terbang pada saat terakhir dan 16 orang anak kapalnya mati. Pada tahun 1958, jawatan Menteri Luar Negeri diambil alih oleh Chen Yi tetapi Zhou mengekalkan jawatannya sebagai Perdana Menteri sehingga kematiannya pada tahun 1976.

Tumpuan utama Zhou dalam negeri ialah ekonomi China yang berada dalam keadaan yang teruk selepas berdekad-dekad berperang. Beliau bertujuan untuk meningkatkan pengeluaran pertanian melalui pengagihan tanah yang rata. Pembangunan perindustrian juga dimasukkan ke dalam agendanya. Selain itu, Zhou juga memulakan pembaharuan-pembaharuan alam sekitar di China.

Pada tahun 1958, Mao Zedong memulakan kempen Lompatan Agung ke Depan yang bertujuan untuk meningkatkan tingkat pengeluaran industri dan pertanian, akan tetapi sasaran-sasarannya tidak realistik. Sebagai seorang pentadbir yang popular dan praktik, Zhou mengekalkan jawatannya semasa kempen tersebut. Revolusi Kebudayaan (1966-1976) merupakan sebuah tamparan yang besar kepadanya. Pada peringkat-peringkat terakhir dalam tahun 1975, Zhou mengajukan "empat pemodenan" untuk memperbaik kerosakan yang diakibatkan oleh kempen-kempen Mao.

Dikenali sebagai seorang diplomat yang berupaya, Zhou sebahagian besarnya bertanggungjawab untuk menjalin semula hubungan-hubungan dengan dunia Barat pada awal dekad 1970-an. Beliau menjemput Richard Nixon, presiden Amerika Syarikat, ke China dan memeterai Kenyataan Shanghai pada Februari 1972. Selepas menyedari bahawa beliau menghidap barah, Zhou memberikan banyak tanggungjawabnya kepada Deng Xiaoping.

Pada peringkat-peringkat terakhir Revolusi Kebudayaan, Zhou menjadi sasaran baru kepada kempen-kempen politik Pengerusi Mao dan Geng Empat pada tahun 1975. Kempen-kempen tersebut yang mempromosikan cogan kata "Mengkritik Song Jiang, Menilai Hikayat Pinggir Air",  bertujuan untuk menonjolkan Zhou sebagai seorang tokoh politik yang kalah. Selain itu, kempen "Mengkritik Lin, Mengkritik Confucius" juga ditujukan kepada Zhou kerana beliau dilihatkan sebagai salah satu musuh politik Geng tersebut yang utama.